SERGIO FERRER

"Yo no debería saber lo que es una variante", aseguraba una frustrada usuaria de Twitter durante los meses en los que cada nuevo linaje del SARS-CoV-2 generaba noticias poco halagüeñas. Hoy los titulares ya no hablan de variantes, sino de una división de estas: la bautizada como 'delta plus' es en realidad un sublinaje de la variante delta original.

En otras palabras, una 'subvariante'. Pero ¿necesita la población conocer con tanto nivel de detalle cómo muta el coronavirus? ¿Y los epidemiólogos y expertos de salud pública que deben manejar la pandemia?

Varios investigadores consultados por elDiario.es consideran que se está haciendo demasiado zoom sobre el genoma del coronavirus, una lupa que definen como "ridícula" y "absurda".

"A efectos epidemiológicos no tiene sentido lo que estamos haciendo porque cada vez subdividimos más y más", asegura la bioinformática del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja María de Toro. Esta "obsesión" por subdividir, añade, "luego no sirve para nada". Cree que no es recomendable dar tantos detalles al público general, y que esto puede resultar contraproducente si algún día surge una variante que de verdad sea preocupante.

"Es verdad que hay unos cambios y los puedes clasificar como quieras, pero estamos haciendo una clasificación tan fina que me parece poco gestionable a nivel de la salud pública", afirma la investigadora del Instituto de Salud Carlos III María Iglesias.

"El virus es dinámico y nos empeñamos en compartimentalizar todo muchísimo. Eso dificulta la epidemiología porque ahora estamos perdiendo el foco sobre delta y centrándolo en unos sublinajes que todavía no sabemos qué hacen", dice De Toro. Como resultado se complica el trabajo de mucha gente. 

"Cuando intentas recopilar todos tus datos no te va a servir porque lo que hace un mes era 1.617.2 ahora es AY.2, AY.3.5 o AY.4.", lamenta Iglesias. "¿Tenemos que actualizar todas las semanas las secuencias? No tiene sentido". Si España separa sus secuencias de delta en sublinajes "no va a servir para ningún estudio y se van a tener que reagrupar como delta. Entonces, ¿para qué queremos tantas?", se pregunta la viróloga.

El director del Observatorio de Salud Pública de Cantabria Adrián Aginagalde es una de las personas que vive estos cambios desde la trinchera. "Es posible que se esté generando más información genómica de la que hay tiempo de averiguar su repercusión". Cree que este tipo de hallazgos son útiles, pero que sus implicaciones deben evaluarse siempre mirando posibles escapes de inmunidad, incrementos de virulencia y de transmisibilidad. "La velocidad de nueva información es tal que la información genómica llega mucho antes de que haya tiempo para contrastarla con la información epidemiológica y realizar la evaluación de riesgo", añade Aginagalde.

Iglesias explica que la vigilancia genómica se hace con la espícula (la corona que da nombre al virus), que en muchos linajes es idéntica. "Los epidemiólogos te preguntan con toda la razón por qué la espícula de AY.33 es la misma que la de AY.32: el motivo es que los linajes se asignan por genoma completo, algo que para la vigilancia tradicional a veces es bastante incomprensible".

"La definición de variante tiene unos límites un poco difusos, está basada en la filogenia y en unas mutaciones denominadas marcadores", aclara De Toro. A menudo se copian mutaciones entre sí: "El virus no es estanco, es una constelación de mutaciones y estamos centrándonos mucho en posiciones muy concretas cuando deberíamos valorar esa constelación, que no es cerrada".

¿De dónde sale delta plus?

Pero ¿de dónde ha salido delta plus? ¿Hay algo en su genoma que merezca nuestra atención? ¿Quién decide que delta va a tener hijas? En otoño de 2020 se descubrió un nuevo linaje del coronavirus SARS-CoV-2: B.1.617, cuya primera secuencia data del 5 de octubre. En los meses siguientes este se dividió en tres sublinajes: B.1.617.1, B.1.617.2 y B.1.617.3. De estos, solo el segundo hermano tuvo éxito: B.1.617.2 es como hoy llamamos a la variante delta que domina en la mayor parte del mundo.

Esto no terminó ahí: hacia verano de 2021, delta se dividió a su vez en AY.1, AY.2 y AY.3, que contenían la mutación K417N y por eso recibieron el nombre de "delta plus" (del inglés, delta plus K417N).

Entonces, los británicos se unieron a la fiesta: en julio de 2021 identificaron el sublinaje AY.4.2. Esta subvariante es hoy conocida como la delta plus que Reino Unido clasificó la semana pasada como variante de interés y que ya ha sido detectada en España. En realidad, ya estaba ahí: "Los laboratorios que hacemos monitorización reportábamos las subvariantes de delta como delta hasta hace 15 días, pero a efectos prácticos sigue siendo delta", comenta De Toro.

"El AY.4.2 [delta plus] es un sublinaje: al linaje delta le han añadido una subvariante porque dos cambios en la espícula no son suficientes como para darle una entidad de linaje", aclara Iglesias, que entiende que el público pueda perderse ante unas distinciones tan técnicas.

Esto tampoco ayuda a medios y divulgadores, que ven cómo nombrar las nuevas versiones del coronavirus es cada vez más difícil a pesar del sistema sugerido por la OMS basado en el alfabeto griego. Irónicamente, la subvariante AY.4.2 no es la delta plus original, aunque así se esté llamando fuera de círculos científicos.

¿Qué tiene de nuevo delta plus?

Lo que hoy llamamos delta plus tiene dos mutaciones que destacan: la A222V y la Y145H. "La Y145H son cambios estructurales no expuestos a anticuerpos, por lo que no creo que tengan impacto alguno en la vacuna", explica Iglesias. Existen especulaciones sobre si esta mutación puede actuar como un sensor que se cargaría cuando bajara el pH y, en consecuencia, provocaría una repulsión que favorecería la transmisión de la espícula. Pero, como recuerda la viróloga, "todo esto está por demostrar".

La mutación A222V es una vieja conocida. "Es la que dicen que se originó en España, que estuvo presente en la B.1 y pasó a ser el linaje B.1.177, que fue dominante hasta la llegada de alfa", dice Iglesias. "Tiene mucha relevancia porque se piensa que el cambio está muy relacionado con crearle una estabilidad que favorezca su transmisión".

Entonces, ¿es más transmisible? ¿Qué pasa con las vacunas?

Una de las lecciones que dejó alfa es que los estudios observacionales iniciales de un linaje dan una imagen distorsionada de la realidad por la falta de datos y abundancia de sesgos. Los cálculos iniciales de esta variante dieron un aumento de la transmisión del 74% o incluso el 90%, que meses después disminuyó hasta el 29%. Como recuerda De Toro, el comportamiento de las variantes depende mucho de las medidas que se tomen y del comportamiento de la población.

"Los estudios de observación poblacional son siempre mucho más exagerados que cuando se hacen estudios más completos y se caracteriza bien el potencial de transmisión y cómo actúan los anticuerpos neutralizantes contra la espícula", añade Iglesias, quien asegura que quedan muchísimos estudios por hacer con las variantes que circulan en la actualidad.

Delta plus ha llamado la atención en Reino Unido no por sus mutaciones, sino por el aumento en el número de casos desde que se detectara en julio de 2021. Si a finales de septiembre representaba el 3,8% de las muestras, a comienzos de octubre el porcentaje rozaba el 6%.

Sin embargo, su ventaja sobre la delta original no parece grande, hasta el punto de que los investigadores todavía no tienen claro que esta exista siquiera. Las últimas estimaciones británicas concluyen que delta plus sería entre un 8 y un 16% más transmisible que la versión original. Como pasó con alfa, muchos investigadores no descartan que buena parte de lo observado sea debido al comportamiento de una población que vive sin medidas desde el pasado 19 de julio.

"Estamos hablando siempre de mejorar la transmisión un poquito, pero siempre manteniendo la protección por parte de la vacuna", tranquiliza Iglesias. "Esto nos interesa a los que lo estudiamos por lo que pueda pasar, y no me preocuparía como ciudadana de a pie más allá de que hay que monitorizar y observar lo que pasa".

¿Quién decide qué es una variante y les pone nombre?

B.1.117, B.1.617.2, AY.4.2… Podríamos pensar que este sistema de clasificar un virus conforme este evoluciona es algo viejo. Los investigadores llevan décadas recurriendo a la secuenciación genómica para estudiar a estos parásitos, pero nunca se había alcanzado el nivel de detalle visto con el SARS-CoV-2.

El responsable es un software llamado Pangolin, que utiliza una nomenclatura propuesta por el biólogo evolutivo de la Universidad de Edimburgo (Escocia) Andrew Rambaut en abril de 2020, llamada Pango. Su objetivo era poner orden en el caos de mutaciones que representa cualquier virus. Lo lograron, pero algunos investigadores se preguntan si no se les ha ido de las manos. No es casual que el país que ha establecido este sistema y que es líder en vigilancia genómica parezca encontrar todas las variantes en su territorio.

"A medida que los datos han ido creciendo han empezado a aparecer algunas grietas en los bordes [de Pangolin]", asegura un artículo publicado en la revista MIT Technology Review que cuenta la historia de este programa y los investigadores que lo hicieron posible.

La base de datos genómicos GISAID cuenta con más de 4,5 millones de secuencias del coronavirus compartidas, que el sistema de Rambaut ha dividido en miles de variantes. De ellas, la OMS solo considera cuatro como variantes de preocupación (alfa, beta, gamma y delta) y dos de interés (lambda y mu).

Las cifras de Pango pueden parecer grandes, pero hay que tener en cuenta que el SARS-CoV-2 apenas muta en comparación con otros virus. "[El coronavirus] casi no cambia y tiene miles de linajes, de los cuales el 90% no circula. ¿Qué habríamos hecho con el VIH? ¿Poner números como un teléfono? Si ponemos el foco en cada cambio del SARS-CoV-2 no sé qué pasará si hacemos lo mismo con la gripe, habría actualizaciones ocho veces al día", critica Iglesias.

Quizá eso cause las grietas en Pangolín. "Con tanto que procesar, el software está empezando a fallar. Las cosas se están etiquetando mal. Muchas variantes se parecen, porque el virus evoluciona las mutaciones más ventajosas una y otra vez", explicaba el artículo de MIT Technology Review ya en julio.

De Toro piensa que habría que centrarse más en lo que dicen los estudios in vitro a la hora de clasificar. "Nos estamos volviendo muy locos con la clasificación Pangolín y con subdividir, y es confuso: cuando hago las determinaciones uso tres métodos diferentes y a veces no coinciden, aunque sea el mismo linaje. A los epidemiólogos les das ese numerito, pero no les estamos ayudando nada a entender lo que está ocurriendo, y a la población tampoco".

Rambaut, por su parte, defendía la utilidad de su clasificación en Twitter el pasado agosto. "Todos los linajes AY.x son la variante delta, pero son epidemiológicamente distintos. […] Los linajes son usados para rastreo epidemiológico, en particular para permitir conexiones [entre brotes]".

La dificultad de definir una variante a golpe de genoma

El problema es que definir una nueva variante (o subvariante) no es tan sencillo como descubrir una nueva especie de ave. "La gente cree que un linaje es algo totalmente cerrado y estricto con muros que lo separan", explica De Toro. La realidad, asegura, se parece más a una "constelación" de mutaciones. "Un millón de secuencias de delta no son iguales al cien por cien, sino que hay mutaciones prácticamente fijas y otras que bailan".

"Cuando se consideran nuevos linajes y cepas es que ha habido un cambio antigénico [que dificulta el reconocimiento del virus por parte del sistema inmunitario], y esto no ha pasado todavía con el nuevo coronavirus", recuerda Iglesias. 

Por eso considera "absolutamente absurdo" hacer tanto zoom sobre el SARS-CoV-2: "[Los cambios de delta plus] no conllevan cambio antigénico, no podemos montar un linaje cada cuatro cambios no definitorios en un genoma de 30 kilobases [unidad de longitud que denota el tamaño de un genoma]".

Es algo que apoyan virólogos como el investigador del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria Miguel Ángel Jiménez. No solo considera que el virus se está repitiendo en sus mutaciones, sino que los cambios observados en subvariantes como delta plus no son suficientes como para generar un nuevo serotipo, una variante que sea distinguible mediante anticuerpos específicos. De hecho, considera que es muy difícil que el SARS-CoV-2 llegue a formarlos.